La dépendance au cannabis et vos gènes : ce que montre la science

Le cannabis (marijuana) est légal pour les adultes au Canada et dans de nombreux États américains, et on entend des affirmations contradictoires sur sa capacité à créer une dépendance. En bref, le cannabis peut créer une dépendance, et certaines personnes sont plus à risque que d’autres. Les gènes font partie de l’explication, tout comme l’âge au premier usage, la fréquence et la quantité consommée, et la santé mentale.

Cet article explique ce que les études génétiques ont révélé sur la dépendance au cannabis, ses liens avec la dépression et la schizophrénie, et la place de la pharmacogénétique : comment vos gènes influencent la façon dont votre corps transforme le THC, et quels médicaments interagissent avec le cannabis.

Le cannabis crée-t-il une dépendance?

Oui. Comme d’autres substances qui agissent sur le cerveau, le cannabis peut entraîner une dépendance, appelée trouble lié à l’usage du cannabis. Les personnes atteintes de ce trouble continuent de consommer malgré des problèmes au travail, à l’école ou à la maison, ont de la difficulté à réduire leur consommation et peuvent avoir des symptômes de sevrage, comme de l’irritabilité, un mauvais sommeil et une perte d’appétit, lorsqu’elles arrêtent.

Une vaste enquête américaine a estimé qu’environ 9 % des personnes qui consomment du cannabis développent une dépendance au cours de leur vie. C’est moins que pour la nicotine, l’alcool ou la cocaïne, mais la dépendance au cannabis tend à apparaître plus tôt après le premier usage : la moitié des cas sont apparus en moins de cinq ans environ. Le risque est plus élevé chez les personnes qui commencent jeunes, consomment tous les jours ou ont d’autres problèmes de santé mentale ou de consommation de substances.

Qu’a révélé l’étude publiée dans JAMA Psychiatry?

Les études de jumeaux et de familles montrent depuis longtemps que les gènes expliquent une partie du risque de dépendance au cannabis, mais pendant de nombreuses années, aucun variant génétique précis n’avait été confirmé. En 2016, une étude d’association pangénomique publiée dans JAMA Psychiatry a analysé l’ADN de près de 15 000 participants afro-américains et euro-américains. Elle a relevé des variants dans trois régions, dans les gènes RP11-206M11.7, SLC35G1 et CSMD1 ou près de ceux-ci, liés à la gravité de la dépendance au cannabis. Les auteurs les ont décrits comme les premiers variants de risque précis identifiés pour la dépendance au cannabis. Plusieurs des gènes en cause jouent un rôle dans le développement du cerveau et dans la gestion du calcium par les cellules nerveuses.

Qu’ont révélé les études plus vastes depuis?

Les études génétiques sur l’usage du cannabis sont devenues beaucoup plus vastes. Une étude de 2018 portant sur plus de 184 000 personnes a relevé plusieurs régions génétiques liées au fait d’avoir déjà consommé du cannabis, dont le gène CADM2, aussi associé à la prise de risques. En 2023, une étude portant sur plus d’un million de personnes d’ascendance européenne, africaine, américaine métissée et est-asiatique a relevé 22 régions génétiques liées au trouble lié à l’usage du cannabis chez les personnes d’ascendance européenne, et quelques autres dans les autres groupes d’ascendance.

Ces résultats montrent que le risque génétique de dépendance au cannabis est réparti entre de nombreux gènes, chacun ayant un faible effet. Aucun gène ne détermine à lui seul si une personne deviendra dépendante. À l’heure actuelle, il n’existe aucun test génétique validé cliniquement pour prédire le risque de dépendance au cannabis ou le risque de psychose induite par le cannabis.

Quels sont les liens entre la dépendance au cannabis, la dépression et la schizophrénie?

L’étude de 2016 publiée dans JAMA Psychiatry a aussi montré que le risque génétique de dépendance au cannabis recoupe celui de la dépression majeure, et que des variants de gènes liés à la schizophrénie étaient associés à la dépendance au cannabis. L’étude de 2018 a relevé des recoupements génétiques avec le tabagisme, la consommation d’alcool, la schizophrénie et la prise de risques, et son analyse suggère que le risque génétique de schizophrénie pourrait augmenter la probabilité de consommer du cannabis.

Plusieurs explications sont possibles, et elles ne s’excluent pas. Certains des mêmes variants génétiques peuvent contribuer à plusieurs troubles. Certaines personnes atteintes de dépression ou de symptômes psychotiques peuvent consommer du cannabis pour composer avec ce qu’elles ressentent. Et la consommation de cannabis elle-même, surtout l’usage fréquent de produits à forte teneur en THC, est liée à un risque accru de psychose chez certaines personnes. Si vous avez des antécédents personnels ou familiaux de psychose ou de schizophrénie, parlez-en à votre médecin avant de consommer du cannabis.

Le cannabis soulage-t-il la douleur chronique?

Beaucoup de personnes utilisent le cannabis médical contre la douleur chronique, mais les bienfaits sont plus modestes qu’on le dit souvent. Une ligne directrice de pratique clinique internationale publiée en 2021, fondée sur une série de revues systématiques, n’a relevé que des améliorations faibles à très faibles de la douleur, du fonctionnement physique et du sommeil. Elle a formulé une recommandation faible d’offrir un essai de cannabis médical ou de cannabinoïdes non inhalés seulement lorsque les soins habituels ne suffisent pas, avec une prise de décision partagée sur les bienfaits et les risques.

Il n’a pas non plus été démontré que le cannabis peut remplacer les opioïdes. Dans une étude australienne de quatre ans menée auprès de plus de 1 500 personnes atteintes de douleur chronique non cancéreuse à qui des opioïdes avaient été prescrits, celles qui consommaient du cannabis n’avaient pas moins de douleur, et rien n’indiquait que le cannabis réduisait leur consommation d’opioïdes. Pour en savoir plus, lisez notre article sur le cannabis médical contre la douleur chronique.

Les gènes comptent toutefois pour certains analgésiques. Les personnes qui sont des métaboliseurs lents du CYP2D6 transforment peu ou pas la codéine (contenue par exemple dans le Tylenol no 3) ou le tramadol en leurs formes actives qui soulagent la douleur, de sorte que ces médicaments peuvent ne pas soulager leur douleur. Les lignes directrices du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) recommandent aux métaboliseurs lents d’éviter la codéine et le tramadol et d’utiliser un autre analgésique. Cela ne s’applique pas à tous les opioïdes : pour l’oxycodone (contenue dans OxyContin et Percocet), le CPIC a jugé les données trop limitées pour formuler une recommandation fondée sur le génotype.

Comment vos gènes influencent-ils la façon dont vous transformez le THC?

Le THC (delta-9-tétrahydrocannabinol), le principal composé du cannabis responsable de l’effet psychoactif, est décomposé dans le foie surtout par l’enzyme CYP2C9, avec l’aide du CYP3A4. Le gène CYP2C9 présente des variants fréquents qui réduisent l’activité de l’enzyme. Dans une étude menée auprès de 43 volontaires en bonne santé, les personnes porteuses de deux copies du variant CYP2C9*3 avaient environ trois fois plus de THC dans le sang après une dose orale que les personnes porteuses de deux copies normales, et les porteurs du variant CYP2C9*3 avaient tendance à se sentir plus somnolents.

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis mentionne les métaboliseurs intermédiaires et lents du CYP2C9 dans son tableau des associations pharmacogénétiques pour le dronabinol, une forme de THC sur ordonnance : ces personnes peuvent avoir des concentrations plus élevées du médicament et un risque accru d’effets secondaires, et doivent faire l’objet d’un suivi. L’effet est probablement le plus important pour les produits comestibles et les autres produits pris par la bouche, qui passent par le foie avant d’atteindre le reste du corps. Une étude de 2019, qui a modélisé les concentrations de THC chez des volontaires en bonne santé dont le génotype CYP2C9 était connu, a montré que l’élimination du THC par le foie dépend du génotype CYP2C9. Elle a aussi conclu que lorsque le THC est inhalé, son élimination dépend surtout du débit sanguin dans le foie, de sorte que les variations de l’activité du CYP2C9 devraient compter moins qu’avec les produits comestibles.

Une fonction réduite du CYP2C9 agit un peu comme la prise d’un médicament qui bloque l’enzyme : dans les deux cas, le THC est éliminé plus lentement. Si vous êtes un métaboliseur intermédiaire ou lent du CYP2C9, une dose habituelle d’un produit comestible peut avoir sur vous un effet plus fort et plus long.

Quels médicaments interagissent avec le cannabis?

Le cannabis peut modifier l’action d’autres médicaments, et d’autres médicaments peuvent modifier l’effet du cannabis. Par exemple :

• Le cannabidiol (CBD) et le clobazam. Le CBD peut bloquer l’enzyme CYP2C19, ce qui augmente les concentrations de la forme active du clobazam, un anticonvulsivant. Les personnes qui sont des métaboliseurs intermédiaires ou lents du CYP2C19 ont déjà des concentrations plus élevées, et la FDA recommande d’ajuster leur dose.
• Le cannabis fumé et la clozapine ou l’olanzapine. Fumer du cannabis, comme fumer du tabac, accélère l’enzyme CYP1A2, ce qui réduit les concentrations de ces antipsychotiques. Lorsqu’une personne cesse de fumer, les concentrations peuvent augmenter en quelques jours, parfois assez pour causer des effets secondaires.
• Les médicaments qui causent de la somnolence. Associer le cannabis à des opioïdes, des benzodiazépines, des somnifères, certains antidépresseurs ou de l’alcool augmente la somnolence et ralentit les réflexes.

Dites toujours à votre médecin et à votre pharmacien si vous consommez du cannabis ou des produits de CBD, même à l’occasion, afin qu’ils puissent vérifier les interactions.

Comment Pillcheck peut-il vous aider?

Pillcheck ne teste pas le risque génétique de dépendance. Il montre comment vos gènes influencent la façon dont votre corps transforme les médicaments. Pillcheck rend compte du CYP2C9, qui agit sur le THC et de nombreux autres médicaments, ainsi que du CYP2D6 (codéine, tramadol et de nombreux antidépresseurs), du CYP2C19 (clobazam, de nombreux antidépresseurs et clopidogrel) et du CYP1A2. Un pharmacien de Pillcheck passe en revue vos résultats avec vos médicaments actuels, y compris les produits de cannabis ou de CBD que vous utilisez, et peut transmettre des recommandations à votre médecin. Si vous consommez du cannabis pour gérer votre humeur ou votre anxiété, découvrez Pillcheck pour la santé mentale.

Les tests Pillcheck sont effectués dans des laboratoires de génétique clinique accrédités CAP et COLA situés au Canada. Pillcheck rend compte de 24 gènes, en élargissant sa couverture au gré des nouvelles lignes directrices et monographies (voir l’onglet des gènes), et couvre 355 médicaments, qui représentent plus de 70 % des ordonnances délivrées. Le panel de Pillcheck assure une grande exactitude pour les personnes d’ascendance non européenne et mixte. Vos résultats sont valables à vie, et les mises à jour du rapport sont gratuites.

Résumé

• Le cannabis peut créer une dépendance. Environ 9 % des personnes qui en consomment développent une dépendance, et le risque est plus élevé en cas d’usage précoce, fréquent ou intensif.
• Les gènes expliquent une partie du risque. De vastes études ont relevé de nombreuses régions génétiques, chacune ayant un faible effet, ainsi que des liens génétiques avec la dépression et la schizophrénie. À l’heure actuelle, il n’existe aucun test génétique validé cliniquement pour prédire le risque de dépendance au cannabis ou le risque de psychose induite par le cannabis.
• Contre la douleur chronique, le cannabis offre au mieux de faibles bienfaits, et il n’a pas été démontré qu’il peut remplacer les opioïdes.
• Le gène CYP2C9 influence la vitesse d’élimination du THC. Les personnes dont la fonction du CYP2C9 est réduite peuvent avoir des concentrations de THC plus élevées, surtout avec les produits comestibles.
• Le cannabis et le CBD peuvent interagir avec des médicaments comme le clobazam, la clozapine et l’olanzapine, et s’ajouter à la somnolence causée par les opioïdes, les benzodiazépines et l’alcool.

Foire aux questions

Un test génétique peut-il me dire si je deviendrai dépendant au cannabis?

Non. Le risque génétique de trouble lié à l’usage du cannabis est réparti entre de nombreux gènes, chacun ayant un faible effet, et l’environnement et la santé mentale comptent aussi. À l’heure actuelle, il n’existe aucun test génétique validé cliniquement pour prédire le risque de dépendance au cannabis ou le risque de psychose induite par le cannabis.

Pourquoi le même produit comestible me fait-il plus d’effet qu’à mes amis?

Beaucoup de facteurs jouent un rôle, dont la fréquence de votre consommation, votre poids et ce que vous avez mangé. Les gènes peuvent aussi compter : les personnes dont la fonction du CYP2C9 est réduite éliminent le THC plus lentement, de sorte que la même dose peut entraîner des concentrations plus élevées et des effets plus forts et plus longs.

Le CBD est-il sûr avec mes médicaments?

Pas toujours. Le CBD peut bloquer le métabolisme de certains médicaments en entrant en compétition avec des enzymes clés du foie, dont le CYP2C19, et augmenter leurs concentrations. Demandez à votre pharmacien de vérifier vos médicaments avant de commencer à prendre du CBD.

Si la codéine ne fonctionne pas pour moi, le cannabis fonctionnera-t-il à la place?

Pas nécessairement. Si la codéine ne soulage pas votre douleur, vous êtes peut-être un métaboliseur lent du CYP2D6, et d’autres analgésiques qui ne dépendent pas du CYP2D6 pourraient mieux fonctionner. Dans les études, le cannabis n’offre que de faibles bienfaits contre la douleur chronique. Parlez de vos options avec votre médecin ou votre pharmacien.

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