A ketamine vial, a person running up stairs, and fresh vegetables and fruit

Dépression résistante au traitement : ce qui aide au-delà des antidépresseurs, de l’exercice et l’alimentation à l’eskétamine

Ruslan Dorfman, PhD, MBA3 nov. 2026

La dépression est l’un des problèmes de santé les plus fréquents, et la plupart des personnes qui consultent se voient proposer une psychothérapie, un médicament ou les deux. Pourtant, seulement environ une personne sur trois atteint la rémission avec son premier antidépresseur. Lorsque la dépression ne s’améliore pas après au moins deux essais adéquats d’antidépresseurs, on parle de dépression résistante au traitement. Cela ne veut pas dire que rien ne fonctionnera. Cela veut dire qu’il est temps d’examiner les causes de plus près et d’envisager d’autres options. Voici ce que montre la recherche sur les approches liées au mode de vie, les traitements de stimulation cérébrale, la kétamine et l’eskétamine, et la place du test pharmacogénétique.

Pourquoi la dépression pourrait-elle ne pas répondre au traitement?

Avant de conclure qu’une dépression est résistante au traitement, votre équipe soignante vérifiera habituellement :

Si la dose était suffisante et prise assez longtemps, généralement au moins quatre à six semaines.
Si le médicament a été pris régulièrement, ou arrêté en raison d’effets secondaires.
Si votre corps décompose le médicament trop rapidement ou trop lentement en raison de vos gènes.
Si d’autres médicaments, l’alcool ou le cannabis nuisent au traitement.
Si un autre problème est en cause, comme un trouble anxieux, un problème de thyroïde, une douleur chronique, des troubles du sommeil ou un trouble bipolaire.

Combiner une psychothérapie, comme la thérapie cognitivo-comportementale (TCC), avec un médicament est plus efficace que l’un ou l’autre seul, et l’ajout de la TCC est aussi recommandé lorsque le médicament seul n’a pas suffi.

L’exercice peut-il aider à traiter la dépression?

Oui. L’exercice est l’un des traitements non médicamenteux de la dépression les mieux étudiés. Dans une revue de 2024 portant sur 218 essais cliniques et plus de 14 000 personnes, la marche ou la course, le yoga et l’entraînement en force ont réduit modérément la dépression, et le bienfait augmentait avec l’intensité de l’exercice. Une analyse antérieure des essais sur l’entraînement en résistance (musculation) a montré que, pour environ quatre personnes qui pratiquaient la musculation, une personne de plus voyait ses symptômes dépressifs s’améliorer de façon notable.

Les lignes directrices 2023 du Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) recommandent l’exercice supervisé comme traitement à lui seul pour la dépression légère, et en ajout à d’autres traitements pour la dépression plus grave. Un programme typique comprend 30 à 40 minutes d’exercice, trois à quatre fois par semaine, pendant au moins neuf semaines. L’exercice pourrait agir de plusieurs façons, notamment en augmentant le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), une protéine qui soutient les cellules du cerveau, et en améliorant le sommeil, l’énergie et le sentiment d’accomplissement.

L’exercice pourrait aussi aider à prévenir la dépression. Une étude utilisant des données génétiques de vastes populations a montré que les personnes plus actives physiquement avaient un risque plus faible de développer une dépression majeure. Il peut être difficile de faire de l’exercice régulièrement quand la dépression draine l’énergie et la motivation : commencez petit, choisissez une activité que vous aimez et demandez du soutien à vos proches ou à un professionnel de la santé.

L’alimentation et la gestion du poids aident-elles?

L’obésité et la dépression sont liées dans les deux sens : l’obésité augmente le risque de dépression, et la dépression augmente le risque d’obésité. Une alimentation riche en aliments transformés, en glucides raffinés et en gras saturés a été associée à davantage de symptômes dépressifs.

L’essai SMILES. Des adultes atteints de dépression majeure qui ont reçu sept séances de soutien alimentaire d’une diététiste, axées sur une alimentation de type méditerranéen, se sont davantage améliorés que ceux qui ont reçu un soutien social. Après 12 semaines, 32 % du groupe alimentation avait atteint la rémission, contre 8 % du groupe soutien social. L’essai était petit, avec 67 participants.
L’essai RAINBOW. Chez 409 adultes atteints d’obésité et de dépression, un programme combinant une perte de poids comportementale, une thérapie de résolution de problèmes et, au besoin, des antidépresseurs a amélioré à la fois le poids et la dépression après 12 mois, mais les effets étaient modestes.

Comme les données sont encore limitées, le CANMAT considère l’alimentation de type méditerranéen comme une option de troisième recours. Une saine alimentation et la gestion du poids sont plus utiles en complément d’autres traitements de la dépression, et non à leur place. Il en va de même pour les compléments alimentaires.

Qu’en est-il des traitements de stimulation cérébrale?

La stimulation magnétique transcrânienne répétitive (SMTr) utilise des impulsions magnétiques appliquées sur le cuir chevelu pour stimuler les zones du cerveau liées à l’humeur. Elle ne nécessite pas d’anesthésie et n’affecte pas la mémoire. Le traitement est habituellement donné en séances quotidiennes, cinq jours par semaine, pendant quatre à six semaines. Environ 40 % à 50 % des personnes atteintes d’une dépression difficile à traiter y répondent. Le CANMAT recommande la SMTr aux personnes dont la dépression ne s’est pas améliorée avec une psychothérapie et des médicaments de premier recours.
L’électroconvulsivothérapie (ECT) demeure l’un des traitements les plus efficaces de la dépression résistante, avec des taux de réponse de 65 % à 75 %. Elle est donnée sous anesthésie générale. Les effets secondaires sur la mémoire sont la principale préoccupation, mais les techniques modernes les ont réduits. L’ECT est le premier choix pour les dépressions les plus graves et celles qui menacent la vie.

Comment utilise-t-on la kétamine et l’eskétamine?

La kétamine est un anesthésique qui, à faible dose, peut réduire les symptômes dépressifs et les idées suicidaires en quelques heures ou quelques jours. L’effet d’une seule dose dure habituellement jusqu’à environ une semaine, de sorte que le traitement est répété, avec des doses d’entretien données habituellement toutes les une à quatre semaines.

L’eskétamine est un vaporisateur nasal qui contient une forme très proche de la kétamine. En 2020, Santé Canada l’a approuvée, avec un antidépresseur ISRS ou IRSN, pour les adultes atteints de dépression majeure qui n’ont pas répondu à plusieurs traitements antérieurs. Dans un vaste essai mené auprès de personnes atteintes de dépression résistante, 27 % des personnes traitées par eskétamine ont atteint la rémission après huit semaines, contre 18 % des personnes traitées par quétiapine, un médicament d’appoint.
La kétamine intraveineuse est utilisée hors indication dans certaines cliniques spécialisées.

Le CANMAT recommande la kétamine et l’eskétamine comme traitements d’appoint de deuxième recours. Les deux peuvent causer une dissociation (sentiment de détachement ou d’irréalité), des étourdissements et une hausse de la tension artérielle; c’est pourquoi chaque traitement est donné en clinique, avec une surveillance d’au moins deux heures par la suite. La kétamine peut faire l’objet d’un mauvais usage, et son utilisation à long terme peut causer des problèmes de vessie. Le traitement est coûteux, et la couverture varie selon les provinces et les régimes d’assurance.

Quels autres traitements sont à l’étude?

Les anti-inflammatoires. Certaines personnes dépressives présentent des signes d’inflammation. Une revue de 36 essais a montré que les anti-inflammatoires, dont des AINS comme le célécoxib, les statines et la minocycline, amélioraient les symptômes dépressifs, surtout en ajout aux antidépresseurs, mais toutes les études présentaient un risque élevé de biais. Les AINS pris avec des ISRS ou des IRSN augmentent aussi le risque de saignement gastrique. Pour en savoir plus, lisez si l’ibuprofène et le célécoxib peuvent aider à traiter la dépression.
La psychothérapie assistée par la psilocybine. Les premiers essais dans la dépression résistante sont prometteurs, mais le CANMAT la considère encore comme expérimentale en raison de problèmes de conception des études et du manque de données de sécurité à long terme.
Les traitements de la dépression post-partum. La zuranolone, un comprimé pris une fois par jour pendant 14 jours, a été approuvée par Santé Canada en 2025 pour la dépression post-partum modérée ou grave. Pour en savoir plus, lisez le traitement de la dépression post-partum.

Comment le test pharmacogénétique peut-il aider?

Le test pharmacogénétique peut aider à plusieurs étapes de la recherche d’un traitement efficace :

Avant de conclure à l’échec d’un médicament. Les métaboliseurs lents peuvent avoir des taux de médicament élevés et des effets secondaires qui les poussent à arrêter, tandis que les métaboliseurs ultrarapides peuvent éliminer le médicament avant qu’il puisse agir. Vos résultats génétiques aident à distinguer un médicament qui ne vous convient pas d’une dose qui ne convient pas à votre corps.
Le choix du prochain antidépresseur. Le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) donne des conseils de dosage fondés sur CYP2C19, CYP2D6 et CYP2B6 pour de nombreux ISRS et IRSN, et sur CYP2D6 et CYP2C19 pour les antidépresseurs tricycliques, qui, selon le CANMAT, jouent encore un rôle important dans la dépression résistante.
Les médicaments d’appoint. L’aripiprazole et le brexpiprazole, des médicaments d’appoint courants, comportent des conseils de dosage fondés sur CYP2D6 dans leur monographie.

L’eskétamine et la kétamine sont décomposées principalement par les enzymes CYP2B6 et CYP3A4, mais il n’existe pas encore de ligne directrice pharmacogénétique sur leur dosage. Un pharmacien peut tout de même vérifier les interactions avec vos autres médicaments.

Un test Pillcheck rapporte CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 et d’autres gènes qui influencent les antidépresseurs, les médicaments d’appoint et de nombreux autres médicaments. Un pharmacien examine vos résultats en tenant compte de tous vos médicaments, et votre rapport peut être transmis à votre médecin et à votre psychiatre. Pour en savoir plus, lisez comment le test d’ADN peut aider à trouver le meilleur médicament contre l’anxiété et la dépression et que faire quand les antidépresseurs ne fonctionnent pas.

Les tests Pillcheck sont effectués dans des laboratoires de génétique clinique accrédités CAP et COLA situés au Canada. Pillcheck rapporte 24 gènes, en élargissant sa couverture au fil des nouvelles lignes directrices et monographies (voir l’onglet des gènes), et couvre 355 médicaments, qui représentent plus de 70 % des ordonnances délivrées. Le panel de test Pillcheck assure une grande précision pour les personnes d’ascendance non européenne et mixte. Vos résultats sont valables à vie, et les mises à jour du rapport sont gratuites.

Résumé

La dépression résistante au traitement est une dépression qui ne s’est pas améliorée après au moins deux essais adéquats d’antidépresseurs. De nombreuses options efficaces demeurent.
Vérifiez la dose, la durée, les effets secondaires, les interactions, les autres problèmes de santé et la façon dont votre corps décompose le médicament.
L’exercice, surtout la marche ou la course, le yoga et la musculation, réduit la dépression et peut être utilisé seul pour la dépression légère ou en ajout à d’autres traitements.
Une saine alimentation et la gestion du poids peuvent aider modestement, en complément d’autres traitements.
La SMTr et l’ECT sont des traitements de stimulation cérébrale efficaces pour la dépression qui n’a pas répondu aux médicaments.
L’eskétamine et la kétamine agissent rapidement et sont des traitements d’appoint de deuxième recours qui nécessitent une surveillance en clinique.
Le test pharmacogénétique aide à choisir les antidépresseurs, les tricycliques et les médicaments d’appoint, ainsi que leur dose.

Questions fréquentes

Combien d’antidépresseurs faut-il essayer avant de parler de dépression résistante?

On parle habituellement de dépression résistante au traitement lorsqu’elle ne s’est pas améliorée après au moins deux antidépresseurs différents, chacun pris à une dose adéquate pendant une durée adéquate.

L’exercice peut-il remplacer mon antidépresseur?

Pour une dépression légère, l’exercice supervisé peut être un traitement à lui seul. Pour une dépression modérée ou grave, il est plus efficace en ajout à d’autres traitements. N’arrêtez pas un médicament sans en parler à votre médecin.

L’eskétamine est-elle offerte au Canada?

Oui. Santé Canada a approuvé le vaporisateur nasal d’eskétamine en 2020 pour les adultes atteints de dépression majeure qui n’ont pas répondu à plusieurs traitements antérieurs. Il est administré dans une clinique certifiée, sous surveillance.

Un test génétique peut-il me dire si la kétamine fonctionnera?

Non. Il n’existe pas encore de ligne directrice pharmacogénétique pour la kétamine ou l’eskétamine. Le test génétique est surtout utile pour choisir les antidépresseurs et les médicaments d’appoint, ainsi que leur dose.