Siponimod (Mayzent) pour la sclérose en plaques : pourquoi le test du CYP2C9 passe en premier

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune chronique du cerveau et de la moelle épinière. Le système immunitaire attaque la myéline, la gaine isolante de nature grasse qui protège les fibres nerveuses, ce qui perturbe les signaux entre le cerveau et le corps. La SEP peut causer de la faiblesse, de la raideur et des spasmes musculaires, des tremblements, des troubles de l’équilibre et de la coordination, des sensations de décharge électrique lors de certains mouvements, de la fatigue ainsi que des problèmes de vision, de mémoire et d’élocution. Ses causes ne sont pas encore entièrement comprises et il n’existe pas de traitement curatif, mais les traitements peuvent réduire les poussées, ralentir la progression de l’invalidité et soulager les symptômes.

Le siponimod (Mayzent) est l’un de ces traitements, et c’est l’un des rares médicaments dont la monographie exige un test génétique avant la première dose. Cet article explique pourquoi, et comment le test pharmacogénétique peut aussi aider pour d’autres médicaments que prennent souvent les personnes atteintes de SEP.

Comment traite-t-on la sclérose en plaques?

La plupart des personnes atteintes de SEP reçoivent d’abord un diagnostic de SEP récurrente-rémittente, dans laquelle des périodes de symptômes nouveaux ou aggravés (poussées) sont suivies d’une récupération partielle ou complète. Avec le temps, beaucoup de personnes évoluent vers une SEP progressive secondaire, dans laquelle l’invalidité augmente de façon constante, avec ou sans poussées. Commencer un traitement tôt aide à ralentir la progression de l’invalidité.

Les traitements modificateurs de la maladie agissent de différentes façons pour calmer l’attaque immunitaire contre le système nerveux. Ils comprennent :

• Les interférons bêta, des protéines injectables qui modulent la réponse immunitaire. Ils causent souvent des symptômes semblables à ceux de la grippe.
• L’acétate de glatiramère (Copaxone), une injection qui détournerait la réponse immunitaire de l’attaque de la myéline.
• Les modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P), dont le fingolimod (Gilenya), le siponimod (Mayzent), l’ozanimod (Zeposia) et le ponésimod (Ponvory). Ces médicaments oraux retiennent certains globules blancs (lymphocytes) dans les ganglions lymphatiques, de sorte que moins d’entre eux atteignent le cerveau et la moelle épinière.
• Le tériflunomide (Aubagio), un médicament oral qui bloque une enzyme dont les lymphocytes en division rapide ont besoin, ce qui réduit leur nombre.
• Le fumarate de diméthyle (Tecfidera) et les fumarates apparentés, des médicaments oraux aux effets anti-inflammatoires qui protégeraient les cellules nerveuses.
• Les anticorps monoclonaux, comme l’ocrélizumab (Ocrevus), l’ofatumumab (Kesimpta), le natalizumab (Tysabri) et l’alemtuzumab (Lemtrada), qui bloquent ou éliminent certaines cellules immunitaires.

Qu’est-ce que le siponimod et pour qui est-il approuvé?

Le siponimod est un modulateur oral des récepteurs S1P. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis l’a approuvé en mars 2019 pour les adultes atteints de formes récurrentes de SEP, y compris le syndrome clinique isolé, la SEP récurrente-rémittente et la SEP progressive secondaire active.

Au Canada, Santé Canada a approuvé le siponimod en février 2020 pour les adultes atteints de SEP progressive secondaire avec maladie active, c’est-à-dire avec des poussées ou des signes d’inflammation à l’IRM, afin de retarder la progression de l’invalidité physique.

Comme le siponimod retire des lymphocytes de la circulation, il réduit la capacité du corps à combattre les infections. Une quantité trop élevée de siponimod dans le sang augmente le risque d’effets secondaires comme les infections, un ralentissement du rythme cardiaque (bradycardie) et un gonflement à l’arrière de l’œil (œdème maculaire) qui peut nuire à la vision.

Pourquoi le test du CYP2C9 est-il requis avant de prendre du siponimod?

Le siponimod est décomposé principalement par l’enzyme hépatique CYP2C9, responsable d’environ 80 % de son métabolisme selon la monographie de la FDA. Le CYP3A4 joue un rôle moins important. Des variations courantes du gène CYP2C9 réduisent ou éliminent l’activité de l’enzyme, de sorte qu’une même dose peut entraîner des concentrations beaucoup plus élevées de siponimod dans le sang. Chez les personnes qui portent deux copies de la variation CYP2C9*3, l’exposition au siponimod est environ quatre fois plus élevée que d’habitude, et sa demi-vie passe d’environ 30 heures à environ 126 heures.

C’est pourquoi la monographie de la FDA et la monographie canadienne précisent que le génotype CYP2C9 d’une personne doit être déterminé avant de commencer le siponimod. La monographie de la FDA recommande :

Génotype CYP2C9	Statut de métaboliseur	Recommandation pour le siponimod
*1/*1, *1/*2, *2/*2	Normal, ou légèrement réduit avec *2	Dose d’entretien standard de 2 mg par jour
*1/*3, *2/*3	Métaboliseur intermédiaire	Dose d’entretien réduite de 1 mg par jour
*3/*3	Métaboliseur lent	Ne pas utiliser le siponimod

Le Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) recommande aussi la moitié de la dose d’entretien habituelle pour les génotypes CYP2C9*1/*3 et *2/*3, et aucun changement pour *1/*2 ou *2/*2.

Ces génotypes sont-ils fréquents? Selon la monographie de la FDA, les génotypes *1/*3 et *2/*3 se trouvent chez 2 % à 20 % des personnes selon l’ascendance, et le génotype *3/*3 chez environ 0,5 % des personnes d’ascendance européenne et 1 % des personnes d’ascendance asiatique. D’autres variations moins courantes (comme *5, *6, *8 et *11, plus fréquentes chez les personnes d’ascendance africaine) peuvent aussi réduire la fonction du CYP2C9.

La monographie de la FDA indique qu’il n’existe aucun test approuvé par la FDA conçu spécifiquement pour le siponimod. Au Canada, le fabricant offre le génotypage du CYP2C9 dans le cadre de son programme de soutien aux patients. Un test pharmacogénétique clinique qui rapporte le CYP2C9, comme Pillcheck, fournit aussi cette information, ainsi que des résultats pour de nombreux autres médicaments dont vous pourriez avoir besoin à l’avenir.

Pourquoi est-il important de tester plus de variations du CYP2C9?

Le tableau de dosage du siponimod repose sur les variations *2 et *3, qui sont les plus courantes chez les personnes d’ascendance européenne. Un test qui recherche seulement *2 et *3 considère toutes les autres personnes comme des métaboliseurs normaux (*1/*1). Or, les personnes d’ascendance africaine, asiatique et mixte sont plus susceptibles de porter d’autres variations qui réduisent ou éliminent la fonction du CYP2C9, et la monographie de la FDA indique que ces variations devraient aussi augmenter les concentrations de siponimod.

En plus de *2 et *3, Pillcheck teste les allèles *4, *5, *6, *8, *9, *11, *12, *13, *15 et *27 du CYP2C9. Il peut ainsi repérer des personnes d’ascendance non européenne qui sont des métaboliseurs intermédiaires ou lents du CYP2C9, et donc plus à risque d’effets secondaires du siponimod, et qui passeraient inaperçues avec un test limité à *2 et *3. Votre neurologue peut alors utiliser cette information pour choisir une dose plus faible, vous surveiller de plus près ou envisager un autre traitement.

Quelles interactions médicamenteuses comptent avec le siponimod?

Comme le siponimod dépend du CYP2C9 et, dans une moindre mesure, du CYP3A4, d’autres médicaments qui bloquent ou accélèrent ces enzymes peuvent modifier ses concentrations. Selon la monographie de la FDA :

• Les inhibiteurs puissants du CYP2C9 ne sont pas recommandés avec le siponimod. Les inhibiteurs modérés du CYP2C9 et les inhibiteurs doubles modérés du CYP2C9 et du CYP3A4, comme l’antifongique fluconazole, exigent une surveillance des effets secondaires. Dans une étude, le fluconazole a doublé l’exposition au siponimod.
• Les médicaments qui accélèrent les deux enzymes, comme la rifampine et la carbamazépine, ne sont pas recommandés avec le siponimod, car ils peuvent réduire ses concentrations jusqu’à 70 % et le rendre moins efficace.
• Chez les personnes ayant le génotype CYP2C9*1/*3 ou *2/*3, les médicaments qui accélèrent le CYP3A4 (comme l’éfavirenz) peuvent aussi réduire les concentrations de siponimod; il faut donc surveiller une perte d’effet.

Le cannabidiol (CBD), présent dans de nombreux produits du cannabis, peut inhiber à la fois le CYP2C9 et le CYP3A4. Son effet sur le siponimod n’a pas été étudié, mais si vous consommez des produits du cannabis, informez-en votre médecin et votre pharmacien.

Vos gènes et vos autres médicaments agissent ensemble. Une personne qui est déjà un métaboliseur intermédiaire du CYP2C9 et qui prend aussi un inhibiteur du CYP2C9 peut se retrouver avec des concentrations de siponimod beaucoup plus élevées que ce que chacun de ces facteurs laisserait prévoir à lui seul. C’est pourquoi votre pharmacien devrait examiner tous vos médicaments en tenant compte de vos résultats génétiques.

Qu’en est-il du fingolimod?

Le fingolimod (Gilenya) est un médicament semblable au siponimod, mais il est plus coûteux. Le fingolimod est métabolisé par une autre enzyme appelée CYP4F2, comme l’indique sa monographie de la FDA (en anglais). La variation CYP4F2*3 réduit l’activité de cette enzyme et a été associée à un besoin de doses plus élevées de warfarine.

Selon la monographie, le kétoconazole, un inhibiteur puissant des enzymes CYP4F, augmente d’environ 70 % les concentrations sanguines du fingolimod et de sa forme active, et les personnes qui prennent les deux médicaments doivent être surveillées de près, car le risque d’effets secondaires est plus élevé. Une fonction réduite du CYP4F2 d’origine génétique devrait avoir un effet semblable à la prise d’un inhibiteur de l’enzyme. Les personnes porteuses de variations du CYP4F2 à fonction réduite pourraient donc avoir des concentrations plus élevées de fingolimod et bénéficier d’une surveillance plus étroite des effets secondaires, comme un ralentissement du rythme cardiaque. Il n’existe pas encore de ligne directrice de dosage du fingolimod selon le génotype. Un test pharmacogénétique peut aider votre médecin à déterminer si le siponimod ou le fingolimod vous conviendrait mieux.

Les gènes peuvent-ils influencer les autres médicaments que prennent les personnes atteintes de SEP?

Les personnes atteintes de SEP prennent souvent plusieurs médicaments pour gérer leurs symptômes, et certains sont fortement influencés par les gènes :

• La dépression et l’anxiété sont fréquentes dans la SEP. Le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) a publié des lignes directrices pour de nombreux antidépresseurs selon les gènes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2B6.
• La douleur est aussi fréquente. Les lignes directrices du CPIC recommandent aux personnes qui sont des métaboliseurs lents ou ultrarapides du CYP2D6 d’éviter la codéine et le tramadol, et recommandent des doses plus faibles ou d’autres options pour certains anti-inflammatoires (AINS comme le célécoxib, l’ibuprofène et le méloxicam) chez les personnes dont la fonction du CYP2C9 est réduite, le même gène qui guide le dosage du siponimod.
• Les spasmes musculaires et la fatigue sont traités avec des médicaments comme le baclofène, la tizanidine, les cannabinoïdes et l’amantadine. Les gènes ont moins d’effet sur la plupart de ces médicaments, mais votre pharmacien peut vérifier leurs interactions avec vos autres médicaments et vos résultats génétiques.

La prise de plusieurs médicaments augmente le risque d’interactions médicamenteuses, surtout chez les personnes dont les gènes ralentissent déjà la décomposition des médicaments.

Comment Pillcheck peut-il aider?

Pillcheck rapporte votre génotype CYP2C9, requis avant de commencer le siponimod, et vos résultats pour le CYP4F2, ainsi que votre réponse prévue à de nombreux médicaments utilisés pour gérer les symptômes de la SEP. Le service Pillcheck comprend une revue de vos médicaments par un pharmacien formé en pharmacogénétique, qui peut recommander des changements à vos professionnels de la santé au besoin.

Les tests Pillcheck sont effectués dans des laboratoires de génétique clinique accrédités CAP et COLA situés au Canada. Pillcheck rapporte 24 gènes, en élargissant sa couverture au fil des nouvelles lignes directrices et monographies (voir l’onglet des gènes), et couvre 355 médicaments, qui représentent plus de 70 % des ordonnances délivrées. Le panel de test Pillcheck assure une grande précision pour les personnes d’ascendance non européenne et mixte. Vos résultats sont valables à vie, et les mises à jour du rapport sont gratuites.

Pillcheck peut être couvert par votre assurance santé, selon votre régime. La Canada Vie, Croix Bleue Medavie et l’Empire Vie incluent Pillcheck dans leurs prestations d’invalidité, et Bell Canada couvre Pillcheck pour les demandeurs de prestations d’invalidité admissibles. Pour en savoir plus, lisez 5 façons dont Pillcheck aide les entreprises à gérer les coûts des avantages sociaux.

À lire aussi : Votre ADN et le traitement de la SEP : nouvelles options de médecine personnalisée

Résumé

• Le siponimod (Mayzent) est un traitement oral de la SEP approuvé au Canada pour la SEP progressive secondaire avec maladie active.
• Un test génétique du CYP2C9 est requis avant de commencer le siponimod : les personnes ayant le génotype *1/*3 ou *2/*3 ont besoin d’une dose plus faible, et celles ayant le génotype *3/*3 ne devraient pas le prendre.
• Pillcheck teste plus de variations du CYP2C9 que *2 et *3, ce qui lui permet de repérer des personnes d’ascendance non européenne plus à risque d’effets secondaires du siponimod, qui passeraient inaperçues avec un test limité à *2 et *3.
• Les médicaments qui bloquent ou accélèrent le CYP2C9 et le CYP3A4 peuvent modifier les concentrations de siponimod, surtout chez les personnes dont la fonction du CYP2C9 est réduite.
• Le fingolimod est métabolisé par le CYP4F2; une fonction réduite du CYP4F2, comme un inhibiteur du CYP4F, pourrait augmenter les concentrations de fingolimod.
• Le test pharmacogénétique peut aussi guider les antidépresseurs et les analgésiques que prennent souvent les personnes atteintes de SEP.

Questions fréquentes

Ai-je besoin d’un test génétique avant de prendre du siponimod?

Oui. La monographie de la FDA et la monographie canadienne exigent un génotypage du CYP2C9 avant la première dose, car le résultat détermine si le siponimod est sûr pour vous et quelle dose utiliser.

Que se passe-t-il si la fonction de mon CYP2C9 est réduite?

Si vous avez le génotype *1/*3 ou *2/*3 (métaboliseur intermédiaire), votre médecin utilisera une dose d’entretien plus faible de 1 mg par jour. Si vous avez le génotype *3/*3 (métaboliseur lent), le siponimod ne devrait pas être utilisé, et votre médecin choisira un autre traitement.

Puis-je utiliser mes résultats Pillcheck pour le siponimod?

Pillcheck rapporte votre génotype CYP2C9, y compris les variations *2 et *3 mentionnées dans la monographie du siponimod ainsi que les allèles *4, *5, *6, *8, *9, *11, *12, *13, *15 et *27, dont plusieurs sont plus fréquents chez les personnes d’ascendance non européenne. Communiquez votre rapport à votre neurologue, qui décidera si le siponimod vous convient et à quelle dose.

Mon résultat CYP2C9 est-il utile pour d’autres médicaments?

Oui. Le CYP2C9 influence aussi certains anti-inflammatoires, l’anticonvulsivant phénytoïne et l’anticoagulant warfarine, de sorte que votre résultat est utile toute votre vie.

Références

1. Mayzent (siponimod) prescribing information. US Food and Drug Administration; revised 2026. Drugs@FDA (current label); original 2019 label: accessdata.fda.gov
2. Health Canada. Regulatory Decision Summary: Mayzent. 2020. hpfb-dgpsa.ca
3. Kane M. Siponimod therapy and CYP2C9 genotype. In: Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M, et al., eds. Medical Genetics Summaries. National Center for Biotechnology Information; 2023. ncbi.nlm.nih.gov
4. Gilenya (fingolimod) prescribing information. US Food and Drug Administration; revised 2019. accessdata.fda.gov
5. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A genotypes and serotonin reuptake inhibitor antidepressants. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903
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7. Theken KN, Lee CR, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline (CPIC) for CYP2C9 and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):191-200. doi:10.1002/cpt.1830