Kétamine et eskétamine : une option pour la dépression résistante au traitement?

Pour de nombreuses personnes atteintes de dépression, le premier antidépresseur ne fonctionne pas assez bien, et le deuxième non plus. La kétamine, un anesthésique utilisé en médecine depuis des décennies, peut soulager la dépression en quelques heures ou quelques jours, beaucoup plus rapidement que les antidépresseurs habituels, qui prennent généralement des semaines. Depuis 2020, une forme en vaporisateur nasal appelée eskétamine est approuvée au Canada, et de grands essais ont comparé la kétamine à d’autres traitements. Cet article explique ce qu’est la dépression résistante au traitement, ce que montrent les données sur la kétamine et l’eskétamine, leurs risques, et l’effet des gènes et des autres médicaments.

Qu’est-ce que la dépression résistante au traitement?

On parle généralement de dépression résistante au traitement lorsqu’elle ne s’est pas suffisamment améliorée après au moins deux essais adéquats d’antidépresseurs, pris à la bonne dose et assez longtemps. Elle est fréquente : dans la vaste étude STAR*D, seulement environ deux personnes sur trois ont atteint la rémission, même après jusqu’à quatre étapes de traitement ; environ une sur trois n’y est donc pas parvenue. Les personnes atteintes de dépression résistante au traitement peuvent se voir proposer un autre antidépresseur, un médicament d’appoint, une psychothérapie, l’électroconvulsivothérapie (ECT), la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) ou, plus récemment, la kétamine ou l’eskétamine. Pour en savoir plus, lisez que faire quand les antidépresseurs ne fonctionnent pas (en anglais).

Comment la kétamine agit-elle dans le cerveau?

Les antidépresseurs habituels agissent surtout sur la sérotonine et la noradrénaline. La kétamine agit autrement : elle bloque les récepteurs NMDA, qui réagissent au glutamate, le principal messager excitateur du cerveau. Cela déclenche une série de changements, dont une activité accrue des récepteurs AMPA, la libération de facteurs de croissance comme le BDNF et la formation rapide de nouvelles connexions entre les cellules nerveuses dans les régions du cerveau qui régulent l’humeur.

Des études chez l’animal ont aussi montré que la kétamine calme les salves d’activité de l’habénula latérale, une petite région du cerveau parfois appelée « centre anti-récompense ». Chez les animaux déprimés, une suractivité de cette région entraîne le désespoir et la perte de plaisir (anhédonie), et la bloquer avec la kétamine a soulagé ces comportements en quelques heures. Ces résultats aident à expliquer la rapidité de la kétamine, même s’ils doivent encore être confirmés chez l’humain.

Que montrent les études sur la kétamine contre la dépression?

• Réponse rapide. Dans un essai mené dans deux centres, à New York et à Houston, 73 personnes atteintes de dépression résistante au traitement ont reçu une seule perfusion intraveineuse (IV) de kétamine ou de midazolam, un sédatif utilisé comme comparateur. Après 24 heures, 64 % ont répondu à la kétamine, contre 28 % au midazolam.
• Pensées suicidaires. Dans un essai portant sur 80 adultes atteints de dépression et ayant d’importantes pensées suicidaires, 55 % de ceux qui ont reçu de la kétamine ont vu leurs pensées suicidaires diminuer d’au moins 50 % dès le lendemain, contre 30 % de ceux qui ont reçu du midazolam.
• Perfusions répétées en soins courants. À Oxford, 28 personnes atteintes de dépression résistante au traitement ont reçu trois ou six perfusions de kétamine à faible dose sur trois semaines dans une clinique d’ECT. Huit d’entre elles (29 %) ont répondu, dont quatre ont atteint la rémission. Le bienfait a duré en médiane 70 jours après la dernière perfusion, de 25 à 168 jours selon les personnes.
• Kétamine et ECT. Dans l’essai ELEKT-D, portant sur 403 personnes atteintes de dépression résistante au traitement sans psychose, 55 % ont répondu à six perfusions de kétamine sur trois semaines, contre 41 % avec neuf séances d’ECT. La kétamine s’est révélée au moins aussi efficace que l’ECT ; l’ECT était plus susceptible d’affecter la mémoire à court terme, et la kétamine, de causer de la dissociation.

La principale limite est que l’effet d’une seule dose s’estompe souvent en quelques jours ou semaines. Un traitement répété ou d’entretien, généralement toutes les 1 à 4 semaines, peut aider à maintenir le bienfait.

Qu’est-ce que l’eskétamine et quelle est son efficacité?

La kétamine est un mélange de deux formes qui sont l’image miroir l’une de l’autre. L’eskétamine est l’une d’elles, administrée en vaporisateur nasal en plus d’un antidépresseur pris par la bouche. Elle est approuvée au Canada pour les adultes atteints de dépression résistante au traitement et est administrée dans une clinique certifiée, où la personne est surveillée après chaque dose.

Dans l’essai ESCAPE-TRD, portant sur 676 personnes atteintes de dépression résistante au traitement qui poursuivaient leur antidépresseur, l’eskétamine a été comparée à la quétiapine à libération prolongée, un médicament d’appoint couramment utilisé. L’eskétamine a mené à la rémission plus rapidement et plus souvent : à la 32^e semaine, 34,5 % des personnes traitées par eskétamine déclaraient être en rémission selon un questionnaire standard sur la dépression, contre 18,2 % avec la quétiapine. Les effets secondaires étaient plus fréquents avec l’eskétamine, mais ils étaient généralement légers et disparaissaient le jour même, et moins de personnes ont cessé l’eskétamine à cause d’eux. Pour en savoir plus sur l’eskétamine et les autres options, lisez Dépression résistante au traitement : ce qui aide au-delà des antidépresseurs.

Que recommandent les lignes directrices canadiennes?

Les lignes directrices 2023 du Réseau canadien pour les traitements de l’humeur et de l’anxiété (CANMAT) recommandent la kétamine IV et l’eskétamine intranasale comme traitements d’appoint de deuxième intention chez les personnes dont la dépression n’a pas répondu à au moins deux essais adéquats d’antidépresseurs. Le CANMAT souligne que les deux peuvent réduire rapidement les pensées suicidaires. Elles ne sont pas de première intention, surtout en raison de leurs effets secondaires et de la nécessité de surveiller la tension artérielle et la dissociation après chaque dose. Les autres formes de kétamine, comme les comprimés ou la kétamine par voie nasale ou intramusculaire, sont de troisième intention, car les protocoles de traitement varient beaucoup et les résultats sont partagés.

Quels sont les risques de la kétamine et de l’eskétamine?

• La dissociation, une sensation d’être détaché de son corps ou de son environnement, ainsi que des étourdissements, des nausées et de la somnolence, habituellement dans les premières heures suivant une dose.
• Une hausse de la tension artérielle pendant une courte période après chaque dose, c’est pourquoi la tension est vérifiée avant et après le traitement.
• Le mésusage. La kétamine est aussi utilisée à des fins récréatives ; le traitement est donc administré et surveillé en clinique.
• Des problèmes de vessie. L’usage prolongé de kétamine peut irriter la vessie (cystite), et le CANMAT recommande des analyses d’urine périodiques chez les personnes traitées à plus long terme.
• La conduite. Il ne faut pas conduire ni utiliser de machines pour le reste de la journée après une dose.

La kétamine et l’eskétamine ne conviennent pas à tout le monde, par exemple aux personnes dont la tension artérielle élevée n’est pas maîtrisée ou qui présentent certains problèmes des vaisseaux sanguins du cerveau. Un psychiatre peut aider à déterminer si elles constituent une bonne option.

Comment les gènes et les autres médicaments influencent-ils la kétamine?

La kétamine est décomposée dans le foie principalement par l’enzyme CYP2B6, avec une contribution de CYP3A4. Le gène CYP2B6 varie beaucoup d’une personne à l’autre, et la variante courante CYP2B6*6 réduit l’activité de l’enzyme :

• En laboratoire, plusieurs variantes de CYP2B6, dont celle codée par CYP2B6*6, décomposaient la kétamine beaucoup plus lentement que la forme habituelle de l’enzyme.
• Chez des personnes souffrant de douleur chronique qui recevaient des perfusions de kétamine sur 24 heures, celles qui portaient une ou deux copies de CYP2B6*6 éliminaient la kétamine beaucoup plus lentement, et une élimination plus lente était associée à davantage d’effets secondaires.
• Après une seule faible dose de kétamine prise par la bouche, toutefois, CYP2B6*6 n’a pas modifié les taux de kétamine chez des volontaires en bonne santé.

Les effets génétiques pourraient donc compter surtout lors de doses répétées ou prolongées. Aucune ligne directrice clinique ne recommande encore d’ajuster la kétamine ou l’eskétamine en fonction des gènes, mais un résultat pharmacogénétique peut aider l’équipe soignante à comprendre des effets secondaires inhabituellement forts. Les médicaments qui accélèrent ou ralentissent fortement CYP2B6 ou CYP3A4 peuvent aussi modifier les taux de kétamine ; la liste complète des médicaments doit donc être revue avant le traitement.

Comment un test Pillcheck peut-il aider?

Beaucoup de personnes en arrivent à une dépression résistante au traitement après que plusieurs antidépresseurs n’ont pas fonctionné ou ont causé des effets secondaires. Des gènes comme CYP2D6, CYP2C19 et CYP2B6 influencent la façon dont le corps gère de nombreux antidépresseurs, et les utiliser pour guider le traitement peut aider un plus grand nombre de personnes à répondre au traitement et à se rétablir. Pour en savoir plus, lisez un essai randomisé sur les soins pharmaceutiques guidés par Pillcheck.

Avec Pillcheck, un pharmacien examine vos résultats avec tous vos médicaments actuels, y compris les traitements d’appoint, tient compte des interactions médicament-médicament-gène et prépare des recommandations que vous pouvez transmettre à votre psychiatre ou à votre médecin de famille. Pillcheck rapporte CYP2B6 et CYP3A4, les principales enzymes qui décomposent la kétamine.

Les tests Pillcheck sont effectués dans des laboratoires de génétique clinique accrédités CAP et COLA situés au Canada. Pillcheck rapporte 24 gènes, en élargissant sa couverture au fil des nouvelles lignes directrices et monographies (voir l’onglet des gènes), et couvre 355 médicaments, qui représentent plus de 70 % des ordonnances délivrées. Le panel de test Pillcheck assure une grande précision pour les personnes d’ascendance non européenne et mixte. Vos résultats sont valables à vie, et les mises à jour du rapport sont gratuites.

Résumé

• Environ une personne sur trois atteinte de dépression n’atteint pas la rémission, même après plusieurs étapes de traitement.
• La kétamine peut soulager la dépression et les pensées suicidaires en quelques heures ou quelques jours ; dans un grand essai, la kétamine IV s’est révélée au moins aussi efficace que l’ECT.
• L’eskétamine en vaporisateur nasal est approuvée au Canada contre la dépression résistante au traitement et a mené à la rémission plus souvent que la quétiapine dans un grand essai.
• Le CANMAT 2023 recommande la kétamine IV et l’eskétamine comme traitements d’appoint de deuxième intention, avec une surveillance de la tension artérielle et de la dissociation.
• La kétamine est décomposée principalement par CYP2B6 et CYP3A4 ; les gènes et les autres médicaments peuvent modifier ses taux, surtout lors de doses répétées.

Questions fréquentes

À quelle vitesse la kétamine agit-elle contre la dépression?

Certaines personnes se sentent mieux dans les 24 heures suivant une perfusion, mais chez d’autres, le bienfait s’accumule au fil de plusieurs traitements. L’effet d’une seule dose s’estompe souvent en quelques jours ou semaines, si bien qu’un traitement répété est habituellement nécessaire.

La kétamine contre la dépression est-elle la même que la kétamine récréative?

Non. Le traitement utilise de faibles doses administrées et surveillées en clinique. L’usage récréatif implique des doses non contrôlées et comporte un risque de mésusage et de lésions de la vessie.

Un test génétique peut-il me dire si la kétamine fonctionnera?

Non. Des gènes comme CYP2B6 et CYP3A4 influencent la vitesse à laquelle la kétamine est décomposée et peuvent aider à expliquer des effets secondaires, mais aucun test génétique ne prédit si la kétamine soulagera votre dépression.

Puis-je prendre de la kétamine avec mon antidépresseur?

Oui. Dans la plupart des études et dans les recommandations du CANMAT, la kétamine et l’eskétamine sont administrées en plus d’un antidépresseur. Votre équipe soignante devrait revoir tous vos médicaments avant le traitement.

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